Сделан важный шаг в лечении нейробластомы. Клиническое исследование фазы 1 показывает, что lorlatinib обладает значительными перспективами в лечении недавно диагностированной нейробластомы высокого риска, вызванной ALK. Полученные неожиданные выдающиеся результаты способствовали внесению важных поправок в программы действующих КИ.
Международная группа исследователей во главе со специалистами из Детской больницы Филадельфии (Children’s Hospital of Philadelphia, CHOP), Института рака Уиншип Университета Эмори (Winship Cancer Institute of Emory University) и Консорциумом «Новые подходы к терапии нейробластомы» (New Approaches to Neuroblastoma Therapy, NANT) показала, что таргетная терапия lorlatinib безопасна и эффективна при лечении нейробластомы высокого риска. Аберрации киназы анапластической лимфомы (Anaplastic lymphoma kinase, ALK) являются многообещающей мишенью для пациентов с нейробластомой, но до сих пор не существует эффективной терапии для пациентов, страдающих рецидивами.
Результаты, опубликованные в журнале Nature Medicine, привели к внесению серьезной поправки в 3-ю фазу КИ Children’s Oncology Group (COG), куда был включен lorlatinib для лечения недавно диагностированной нейробластомы высокого риска, вызванной ALK. Поправка также была внесена в европейское КИ фазы 3, ведущееся в сотрудничестве с Международным обществом детской онкологии европейской нейробластомы (International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma, SIOPEN).
«Результаты исследования интересны для пациентов с нейробластомой высокого риска, опухоли которых имеют генетическое изменение в гене ALK и у которых отсутствуют эффективные целевые варианты лечения этого часто смертельного рака», — заявила старший автор исследования Яэль П. Моссе (Yael P. Mossе), доктор медицины, профессор педиатрии в Онкологическом центре CHOP., — «Само исследование является кульминацией десятилетий работы, начавшейся в CHOP с нашего первоначального открытия мутаций ALK при нейробластоме в 2008 году. Трудности, с которыми мы столкнулись при воздействии crizotinib на ALK при нейробластоме, побудили нас найти более мощный ингибитор ALK. Мы начали тестировать lorlatinib в лаборатории в 2013 году, и в результате этого КИ препарат теперь вышел на передний план в опорном исследовании COG фазы 3, которое, мы надеемся, поддержит окончательное одобрение FDA этого лечения».
«Глубокий клинический ответ, наблюдаемый в этом КИ у пациентов с рецидивирующим раком с высокой резистентностью к терапии, позволяет нам теперь предлагать lorlatinib как стандарт лечения для оказания первой помощи пациентам с недавно диагностированной нейробластомой с мутацией ALK или амплифицированной нейробластомой высокого риска», — заявила в интервью первый автор и сопредседатель исследования Келли Голдсмит (Kelly Goldsmith), доктор медицины, соруководитель программы «Открытие и развивающая терапия» в Институте рака Уиншипа Университета Эмори, директор Программы по терапии нейробластомы в Центре рака и заболеваний крови Aflac Детского здравоохранения Атланты и профессор педиатрии Медицинской школы Университета Эмори, — «Это испытание действительно изменит парадигму клинической помощи и улучшит результаты для наших пациентов с нейробластомой».
Нейробластома — это агрессивный детский рак, развивающийся из ранних нервных клеток, часто проявляющийся в виде солидной опухоли в грудной клетке или брюшной полости. На это заболевание приходится до 10% смертей от рака у детей, а показатели выживаемости низкие — выживает менее 50% пациентов с этим заболеванием, и до сих пор не существует известной лечебной терапии для пациентов, страдающих рецидивами, несмотря на улучшения в нашем понимании этого заболевания и разработки новых вариантов лечения. Нейробластома характеризуется разнообразием типов и подтипов, вызванных отдельными и взаимодействующими генными мутациями, что только усложняет поиск рациональных и эффективных методов лечения.
Решающее открытие
В 2008 году доктор Моссе и ее коллеги обнаружили, что ген киназы анапластической лимфомы (ALK) вызывает большинство случаев редкой наследственной нейробластомы. С тех пор она и ее коллеги со всего мира исследовали, как мутации в гене ALK приводят к различным типам ненаследственной нейробластомы. Последующие исследования показали, что аномальные изменения ALK вызывают примерно 20% впервые диагностированных нейробластом высокого риска и что эта частота значительно выше среди пациентов с рецидивом.
Основываясь на открытии доктора Моссе, в 2009 году COG начала КИ для детей с нейробластомой, в которых использовался crizotinib, ингибитор ALK, который уже был одобрен FDA для лечения взрослых с подтипом рака легких, вызванным аномалиями в гене ALK. Это ключевое исследование фазы 1/2 привело к одобрению FDA crizotinib для детей с рецидивирующей/рефрактерной ALK+ анапластической крупноклеточной лимфомой и для детей с ALK+ нерезектабельными/рецидивирующими воспалительными миофибробластными опухолями.
Лечение нового поколения
Однако, несмотря на то, что crizotinib продемонстрировал впечатляющие показатели, исследования COG фазы 2 показали, что при других видах рака, вызванных ALK, у детей с нейробластомой уровень ответа составлял всего около 15%, что подчеркивает необходимость в ингибиторе ALK следующего поколения, который мог бы работать более эффективно.
После скрининга многочисленных средств против ALK, исследователи в ходе доклинических испытаний обнаружили, что lorlatinib, ингибитор ALK и ROS-1, превосходит результаты, наблюдаемые при применении crizotinib. Используя эти данные, исследователи смогли проверить безопасность, переносимость и противоопухолевую активность lorlatinib в первом исследовании фазы 1 Консорциума NANT у детей, подростков и взрослых с рефрактерной/рецидивирующей нейробластомой, вызванной ALK.
Новые подходы показывают перспективы
В фазе 1 исследования NANT исследователи обнаружили, что lorlatinib, назначаемый отдельно или в сочетании с химиотерапией, был безопасным и переносимым у детей, подростков и взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной нейробластомой, вызванной ALK. Препарат продемонстрировал клиническую активность у пациентов всех возрастов, несущих 3 характерные для нейробластомы очаговые мутации ALK, включая пациентов, ранее получавших другие ингибиторы ALK.
Приблизительно 30% пациентов в возрасте до 18 лет, и, примерно 67% пациентов старше 18 лет ответили на препарат. Пациенты в возрасте до 18 лет имели лучший ответ в сочетании с химиотерапией, при этом 63% пациентов ответили на комбинированное лечение. Исследователи отметили, что более молодые пациенты, получавшие только lorlatinib, особенно те, у которых была амплификация онкогена под названием MYCN, имели меньше ответов по сравнению с более старшими пациентами. Они считают, что это отражает гетерогенность опухоли у пациентов и указывает на то, что для пациентов с мутациями MYCN одного lorlatinib будет недостаточно, и он должен быть назначен в сочетании с химиотерапией. Быстрое продвижение lorlatinib для подмножества пациентов с изменениями ALK дает возможность устранить ключевой фактор заболевания для предотвращения рецидива.
Профиль безопасности lorlatinib для всех возрастов был аналогичен по объему и степени тем, о которых сообщалось в КИ по изучению lorlatinib при немелкоклеточном раке легкого. У пациентов с нейробластомой, принимавших lorlatinib, также наблюдалось увеличение массы тела и повышение уровня циркулирующих липидов, но это можно было контролировать с помощью поддерживающей терапии и соблюдения диеты.
Помимо сайтов NANT в США и Канаде, в КИ также были включены сайты в Великобритании и Франции.
Финансирование
Исследование финансировалось Национальным институтом рака (грант P01CA217959) и Pfizer, Inc. Дополнительную поддержку оказали гранты NCI R01CA140198 и R35CA220500, а также Solving Kids Cancer США/Великобритания, фонд St. Baldrick’s Foundation, V Foundation for Cancer Research, Фонд Alex’s Lemonade Stand Foundation, Детский фонд рака нейробластомы, Группа родителей, Фонд EVAN, Армия Уэйда, Фонд Ронана Томпсона, Мемориальный фонд Кэтрин Элизабет Блэр и Cookies for Kids Cancer.
Публикация
Келли Голдсмит и др. «Лорлатиниб с химиотерапией или без нее при рефрактерной/рецидивирующей нейробластоме, вызванной ALK: результаты КИ фазы I», Nature Medicine, 3 апреля 2023 г., DOI: 10.1038/s41591-023-02297-5.
